CLEAR/KEYNOTE-581研究结果表明，乐卫玛与可瑞达联合用药相较于舒尼替尼可显著降低（高达61%）疾病进展或死亡的风险，中位无进展生存期接近2年，而舒尼替尼治疗组的中位无进展生存期仅为9个月
乐卫玛与可瑞达联合用药目前在日本获批用于治疗两种类型的恶性肿瘤ZMK帝国网站管理系统
日本东京及美国新泽西州肯尼沃斯，日本卫材株式会社（总部：东京，CEO：内藤晴夫）与默沙东公司（MSD, Kenilworth, N.J., U.S.A.）近日联合宣布，日本厚生劳动省（MHLW）已批准卫材株式会社研发的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛与MSD研发的抗PD-1抗体可瑞达的联合用药方案用于治疗不适合根治性手术的或转移性的肾细胞癌（RCC）患者。乐卫玛与可瑞达的联合用药方案也已在美国和欧洲获批用于一线治疗晚期RCC成人患者。2021年12月，乐卫玛与可瑞达联合用药获批用于治疗化疗后出现进展的非MSI-H及dMMR的不可切除、晚期或复发性子宫内膜癌，这标志着该联合用药方案在日本再次获批。
此次获批基于关键性研究III期研究CLEAR（研究307）/KEYNOTE-581的结果。在这项研究中，乐卫玛与可瑞达联合用药在无进展生存期（PFS）这一主要有效性终点方面与舒尼替尼相比具有显著差异。研究结果表明，乐卫玛与可瑞达联合用药（n=355）使疾病进展或死亡风险降低了61% (HR=0.39 [95% CI,0.32-0.49]; P<0.0001)，中位PFS为23.9个月，而舒尼替尼治疗组（n=357)的中位PFS为9.2个月。
“在肾细胞癌患者中，有近三分之一的患者在诊断时已为晚期1，患者需要新型治疗方案以改善治疗结局2”，MSD肿瘤临床研究副总裁Dr.Gregory Lubiniecki 博士，“在CLEAR/KEYNOTE-581临床试验中，与目前的标准治疗药物舒尼替尼相比，可瑞达与乐卫玛联合用药可使疾病进展或死亡风险降低61%。一些特定类型的晚期肾细胞癌患者有机会从这种联合用药方案中获益，这非常令人鼓舞”。
日本卫材株式会社总裁、株式会社高级副总裁Terushige Like表示：“乐卫玛与可瑞达联合用药近日获批成为一种用于治疗不适合根治性手术的或转移性的肾细胞癌的治疗方案，这是具有里程碑意义的事件，非常令人鼓舞，因为这标志着这种联合用药方案已在日本获批。我们非常高兴能够为日本患者提供一种新的治疗选择，这表明了我们与默沙东共同做出的开发新型药物做出的承诺，以此满足耐药性恶性肿瘤患者未满足的需求。我们在此感谢那些使得这项联合用药方案能够在日本获批的受试者以及他们的家人和相关的医务工作者”。
乐卫玛与可瑞达联合用药方案的日本药品说明书指出，在CLEAR /KEYNOTE-581临床试验中，在接受此联合用药方案治疗的352例患者（包括42例日本患者中的42例患者）的安全性分析集中，有341例患者（96.9%）观察到不良反应。最常见的不良反应包括腹泻192例（54.5%）、高血压184例（52.3%）、甲状腺功能减退症150例（42.6%）、食欲减退123例（34.9%）、疲乏113例（32.1%）、口腔粘膜炎113例（32.1%）、掌跖红肿综合征99例（28.1%）、蛋白尿97例（27.6%）、恶心94例（26.7%）、发音困难87例（24.7%）、皮疹77例（21.9%）以及乏力71例（20.2%）。
肾细胞癌是最常见的一种肾癌；每10例肾癌确诊病例中约有9例为肾细胞癌3。2020年，日本新诊断的肾癌病例超过25,000例，因该疾病死亡的人数超过8,000例4。约有30%的肾细胞癌患者在诊断时既已发生转移5。患者的生存期与诊断时的肿瘤分期高度相关，已发生转移的患者的5年生存率为14%，预后较差6。
卫材株式会社与MSD将继续在多种类型的恶性肿瘤中开发乐卫玛与可瑞达的联合用药方案，目前已开展了20多项临床试验。
此次获批是基于CLEAR（研究307）/ KEYNOTE-581研究（ClinicalTrials.gov, NCT02811861）的数据。该研究是一项多中心、开放性的随机Ⅲ期临床试验，有1,069例晚期肾细胞癌患者接受了一线治疗。该研究的主要终点为独立审查委员会基于RECIST v1.1评估的PFS。该研究的关键次要有效性终点为总生存期和客观缓解率。
在该研究中，患者以1:1:1的比例随机接受乐卫玛（20 mg，口服，每日一次）和可瑞达（200 mg，每三周一次，静脉给药，给药时间最长24个月）联合给药或乐卫玛（18 mg，口服，每日一次）与依维莫司（5 mg，口服，每日一次）联合给药，或舒尼替尼单药治疗（50 mg，口服，每日一次，连续治疗4周，随后停药2周）。患者持续接受治疗，直至出现研究者确定并经独立审查委员会确认（根据RECIST v1.1）的不可接受的毒性或疾病进展。如果影像学评估观察到疾病进展，无症状且临床状况稳定的患者可继续接受研究治疗，直至在后续影像学评估中观察到疾病进展。
乐卫玛是由卫材研发的一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）激酶的活性。除了抑制上述激酶的正常细胞功能外，乐卫玛还可抑制与病理性血管生成、肿瘤细胞生长以及与恶性肿瘤进展相关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、KIT和RET在内的激酶活性。在同系小鼠肿瘤模型中，与任一种药物单独用药相比，乐卫玛与抗PD-1单克隆抗体联合用药可减少肿瘤相关巨噬细胞的数量，增加细胞毒性T细胞活化细胞的数量，并显示出更强的抗肿瘤活性。
目前，乐卫玛已在超过75个国家（包括日本、中国、欧洲和亚洲的部分其他国家）获批用于单药治疗甲状腺癌，并在美国获批用于单药治疗局部复发性或转移性、进展性、放射性碘难治性分化型甲状腺癌。此外，乐卫玛已在日本、欧洲、中国和亚洲部分国家等70多个国家获批用于单药治疗不可切除的肝细胞癌，在美国获批用于一线治疗不可切除的肝细胞癌。乐卫玛还在日本获批用于单药治疗不可切除的胸腺癌。乐卫玛与依维莫司联合用药已在60多个国家（包括欧洲和亚洲）获批用于治疗既往接受过抗血管生成药物治疗的肾细胞癌患者，并已在美国获批用于治疗既往接受过一种抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌成年患者。在欧洲，仑伐替尼以商品名Kisplyx®上市，用于治疗肾细胞癌。在美国和欧洲，乐卫玛已获批与可瑞达（通用名：帕博利珠单抗）联合用药一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）成人患者。在美国，乐卫玛已获批和可瑞达联合用药用于治疗在任何背景下在既往接受全身治疗后出现疾病进展、不适合根治性手术或放疗的非微卫星高度不稳定（MSI-H）型或错配修复缺陷型（dMMR）晚期子宫内膜癌患者；在加拿大和澳大利亚等10多个国家，该联合用药方案已获批用于治疗类似的适应症（包括有条件批准）。在一些地区，该适应症的进一步获批取决于在各项确证性临床试验中对临床获益的验证和描述。在欧洲，乐卫玛已获批与可瑞达（通用名：帕博利珠单抗）联合用药用于治疗既往接受含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展且不适合接受根治性手术或放疗的晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。在日本，该药已获批与可瑞达（通用名：帕博利珠单抗）联合用药，用于治疗因恶性肿瘤接受化疗后出现疾病进展的不可切除的晚期或复发性子宫内膜癌患者以及不适合根治性手术或转移性的肾细胞癌患者。
可瑞达是一种抗程序性死亡受体-1（PD-1）治疗药物，其通过提高人体免疫系统的功能帮助机体监测和抗击肿瘤细胞的能力而发挥作用。可瑞达是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
MSD（Kenilworth，N.J.，美国）目前正在开展行业内规模最大的免疫肿瘤学临床研究项目。目前已开展了1,700多项临床试验，在多种恶性肿瘤和治疗背景中对可瑞达进行了评价。可瑞达临床项目旨在评价该药在恶性肿瘤中的作用，以及预测患者从可瑞达治疗中获益可能性有关的因素，包括对几种不同的生物标志物进行探索
